写在前面的话

最近，我们陆续接到一些企业研发人员的咨询，问题很具体，也很棘手。他们正在推进外泌体制剂或细胞外囊泡（Extracellular Vesicles，简称EV）制剂的IIT研究（研究者发起的临床试验），想找一家有资质的第三方检测机构做质量复核，却四处碰壁。

有人打电话给中国食品药品检定研究院（中检院），得知中检院官网虽已将“其他创新型干细胞相关药物（如细胞外囊泡等）质量评价研究”列入干细胞合同检验类别（《中检院干细胞合同检验常见问题（专题第一期）》，2025年8月发布），但电话咨询时，工作人员明确告知：“目前细胞外囊泡的分析方法还不成熟，该类检测服务暂不接收样品。”

有人去查CMA（中国计量认证）体系，发现这个方向根本没有对应的资质发放。有人翻遍CNAS（中国合格评定国家认可委员会）的认可项目清单，也找不到"细胞外囊泡"或"外泌体"对应的检测分类。

这不是某一家机构的特殊情况，而是整个行业共同面对的现实，细胞外囊泡制剂的质量分析方法，至今仍是全球性的难题。

本文希望从技术和监管两个层面，认真梳理这一领域质量研究与分析方法开发的核心挑战，同时为正在推进相关研究的企业提供一些切实可行的思路和建议。

一、认识细胞外囊泡：一个迷人却难以捉摸的世界

1.1 外泌体与细胞外囊泡的关系

说起外泌体（Exosome），很多人脑海里浮现的是一种直径30-150nm、由细胞分泌出来、携带蛋白质和核酸的纳米级小囊泡。过去十几年，外泌体这个词在学术界和商业界都被频繁提及，俨然成为再生医学和精准诊断的"明星分子"。

然而，国际细胞外囊泡学会（International Society for Extracellular Vesicles，ISEV）自2011年成立以来，一直在推动这一领域命名规范化的工作。

2018年发布的MISEV2018建议按粒径将囊泡分为“中/大型EVs（m/l EVs）”和“小型EVs（sEVs）”，以回避外泌体这一来源不确定的称谓。到了2024年2月正式发布的MISEV2023，更进一步明确指出：sEV（小型细胞外囊泡）与外泌体并不同义，单个囊泡的大小和密度会因检测方法不同而呈现差异。

MISEV2023明确建议：

除非能够专门分离并确认囊泡的生物发生途径，否则不要使用“外泌体”这一基于生物发生途径的术语。

这意味着，我们通常口中所说的“外泌体制剂”，在严格的科学定义下，应更准确地称为“细胞外囊泡制剂”。两者并非完全等同，这一细微差别在质量研究中有重要意义，因为你无法准确定义的东西，自然也无法准确测量。

1.2 细胞外囊泡的四大产品类别

根据ISEV立场文件，EV类治疗产品按活性成分来源可以分为四大类：

第一类：来自非遗传修饰细胞的天然EVs

第二类：来自遗传修饰细胞（但不含转基因产物）的天然EVs

第三类：装载了合成化学物质或特定重组分子的EVs药物递送系统（DDS）

第四类：来自遗传修饰细胞且含有转基因产物的EVs

其中第一至三类被归入生物制品范畴，第四类属于基因治疗产品子类别。前两类通称“天然EVs（Native EVs）”，后两类通称“工程化EVs（Engineered EVs）”。

这种分类不仅具有学术意义，更有直接的监管含义。不同类别的产品，需要面对的质量研究要求、安全性评估思路和临床申报路径都会有所不同。

1.3 EVs为何如此难以标准化？

简单地说：EVs是生命体内天然存在的通信工具，而非人工设计的均一产品。每一个EV都是细胞在特定状态下分泌的“信使”，携带的分子组成（蛋白质、核酸、脂质、糖链修饰）高度依赖于生产细胞的类型、状态和所处的微环境。

哪怕是同一供体的同一批细胞，在不同传代次数、不同培养条件、不同收获时间点下，产出EVs的特征都可能发生显著变化。

正是这种内生的、难以消除的“异质性（Heterogeneity）”，构成了细胞外囊泡质量研究的最大挑战。

二、质量研究的核心框架：我们需要表征什么？

在深入讨论困难之前，我们首先需要理解：对于一个EV制剂，质量研究的核心框架包含哪些要素？

2.1 国际主要监管指南的共识

目前，在细胞外囊泡治疗产品的质量研究方面，已发布有参考意义的监管指南主要包括：

1.日本药品和医疗器械局（PMDA）科学委员会报告（2024年发表于《Pharmaceutical Research》杂志）：系统梳理了EV治疗产品在生产、纯化、表征、质量评估与控制、安全性评估及临床开发等方面的现状与挑战。

2.韩国食品医药品安全部（MFDS）发布的《细胞外囊泡治疗产品质量、非临床和临床评估指南》（2024年9月英文版）：这是目前全球范围内对EV产品质量控制要求阐述最为系统的官方指南之一。

3.ISEV发布的MISEV2023：虽为研究指南而非监管文件，但为EVs相关研究提供了最权威的方法学参考。

4.中国国内团体标准：由中国细胞生物学学会等机构牵头发布的若干外泌体相关团体标准，内容涉及基本定义、质量评价指标建议等，总体尚处于起步阶段。

综合上述文件，EV治疗制剂的质量研究框架通常涵盖六个核心维度：起始物料（生产细胞）质量表征、制备工艺研究、EVs特异性质量表征、杂质控制、病毒安全性评估，以及稳定性研究。

三、生产细胞质量控制：好的起点，才有好的终点

“兵马未动，粮草先行！”

在EV制剂的质量研究中，生产细胞的质量是一切的起点。然而这个起点，充满变数。

3.1 细胞来源的多样性带来的挑战

EV制剂的生产细胞来源广泛，人自体细胞、人同种异体细胞（以间充质干/基质细胞MSC为代表）、iPSC/ESC衍生细胞、永生化细胞系……不同来源的细胞，在细胞库建立的可行性、均一性要求和安全性风险方面存在根本性差异（见下表）。

对于同种异体来源的细胞（如MSC），不同供体间的性状差异本身就难以消除。有研究表明，来自不同供体的MSC分泌的EVs，在对炎症模型的治疗效果上可能存在显著差异。这意味着，即便建立了细胞库，也需要在每次更新细胞库时验证新旧批次EVs产品的可比性，这对于尚在早期研发阶段的企业而言，是不小的工作量。

3.2 永生化细胞的特殊风险

使用永生化细胞系生产EVs，具有可大规模培养、批间稳定性较好的优势。但PMDA报告指出，来自永生化细胞的EVs中，可能含有大量视黄醇转座子的RNA和DNA序列，这类序列理论上可以通过转座子机制将永生化细胞的恶性表型传递给正常细胞。

虽然目前尚无明确证据证明来源于携带癌基因的永生化细胞的EVs具有致癌潜力，但理论风险不可忽视，且目前尚无成熟的体外试验方法来系统评估EVs的致癌风险，这是一个研究方法层面尚存空白的领域。

3.3 培养条件的精细控制

细胞分泌EVs的数量和质量，会受到培养基组成（是否含血清、是否含细胞因子）、培养温度、氧气浓度、CO₂浓度、细胞密度等多种因素的影响。其中，胎牛血清（FBS）的使用是一个值得特别关注的问题。

FBS中本身含有大量牛源性EVs，如果直接使用含FBS的培养基，产出物中将不可避免地混入牛源EVs，这不仅影响产品质量，还可能引发意外的免疫反应。韩国MFDS指南和日本PMDA报告均建议：在GMP生产阶段，除特殊情况外，应避免使用FBS。

此外，凋亡细胞（apoptotic cell）产生的凋亡小体（apoptotic bodies）与正常分泌的EVs在功能上有本质区别，其存在可能干扰产品的生物活性评估。因此，在制备过程中监控细胞的凋亡率，并将其控制在合理范围内，是培养工艺控制的重要内容之一。

四、分离纯化方法：各有优劣，难有完美

EVs的分离纯化，是质量研究中另一个核心难题。方法选择不仅影响产品的纯度和收率，还会直接影响EVs的生物学活性——有研究表明，不同分离方法获得的EVs，其蛋白质组学和核酸谱以及在动物体内的生物分布均存在显著差异。

4.1 常用分离纯化方法及其局限性

（1）超速离心法（Ultracentrifugation）

在学术研究中使用最广泛，但存在明显的规模化限制——单次处理样品量有限，耗时长，且重复性因操作人员和设备差异而存在变异。更重要的是，超速离心无法有效去除与EVs大小相近的蛋白质聚集体，这些"杂质"会混入最终产品。

（2）聚合物沉淀法（如PEG沉淀）

操作简便，但会将大量游离蛋白质一并沉淀，产品纯度较低，同时存在沉淀剂残留的安全性风险。

（3）尺寸排阻色谱法（SEC）

按粒径大小分离，分辨率较好，可一定程度上实现规模化，已有较多文献报道其在EVs纯化中的应用。但当蛋白质聚集体或其他同等大小的非EV物质存在时，纯化效率会受影响。

（4）亲和纯化法（Affinity-based purification）

利用EVs表面标记分子（如CD63、CD9等）进行捕获，纯化特异性高。但EV标记分子并非存在于所有EVs，因此亲和纯化所得EVs是否具有预期的生物学活性，需要结合异质性特征加以确认。

目前尚无任何一种方法被国际社会公认为EV纯化的金标准，不同机构用不同的方法获得外泌体，进行效果比较时面临严重的方法学混淆问题，这也是该领域研究结果难以重复的重要原因之一。

4.2 杂质控制：一场没有终点的战斗

EV制剂中可能存在的杂质来源众多，包括：

1.EV相关物质：缺乏活性成分的非目标EVs、制备或储存过程中降解产生的EV变体

2.物来源杂质：宿主细胞DNA片段、宿主细胞蛋白、脂质体等

3.工艺来源杂质：培养基成分（血清蛋白、细胞因子）、纯化试剂残留（抗体、色谱配体）、内毒素等

4.环境来源杂质：生产操作间中的气溶胶颗粒；来自实验耗材（如离心管、枪头等）的人工微颗粒

最令人头疼的是：与EVs大小相近的物质，一旦混入，几乎无法通过常规方法将其去除。正因如此，从源头控制杂质的引入，比事后去除更为重要。

此外，EVs表面可能形成蛋白质冠（protein corona），来自血浆或培养基中的蛋白质吸附在EVs表面，这些蛋白质既可能影响EVs的生物活性，也可能在免疫应答层面产生意外效应。有研究认为，这类冠蛋白不应简单地视为杂质，而应将其作为EVs制剂整体生物活性组成的一部分加以理解。这一认知本身就反映了EVs质量研究的复杂性。

五、EVs特异性质量表征：既无金标准，又无完美方法

5.1 粒径与粒数测定：每种仪器都说着“不同的语言”

对EVs进行粒径分布和粒子数量的测定，是最基础的理化表征内容，却已经让研究者们颇费周折。

1.纳米颗粒追踪分析（NTA）：目前最常用的单粒子分析方法，可同时获得粒径分布和粒子数浓度；缺点是对多分散体系的测量精度有限，且测量结果高度依赖于仪器型号和操作参数，不同实验室、不同仪器之间的数据可比性较差。

2.动态光散射（DLS）：测量原理成熟，操作简便，但对于EVs这样高度多分散的体系，往往只能给出体积加权平均粒径，无法准确反映粒径分布情况。

3.可调谐电阻脉冲传感（TRPS）：分辨率较高，但操作复杂，通量较低。

4.低温透射电镜（Cryo-EM）：能够在接近自然状态下观察EVs，是目前最具说服力的形态学分析方法；但通量极低，统计意义有限，无法实现大规模常规质检。

PMDA报告和韩国MFDS指南均强调，EVs粒径分布的测量结果容易受检测方法（原理）和仪器型号影响，不同实验室间直接比较时需格外谨慎。

5.2 EVs组成分析："认脸"比你想象的难

EV标记分子是鉴定EVs的重要依据。目前较为广泛认可的标记分子包括：

1.四跨膜蛋白家族（Tetraspanins）：CD9、CD63、CD81

2.晚期内体相关蛋白：Tsg101、Alix

3.内体来源EVs标记：神经节苷脂GM1

然而，目前没有任何一种蛋白质被确认为EVs的特异性标记物。所谓EV标记只是在EVs中相对富集，而非EVs独有。ISEV立场文件建议至少分析3种EVs特有或EV相关蛋白；但MISEV2023同时指出，对于治疗用EVs制剂，MISEV合规性并非必须满足的条件，关键在于与产品特定功能相关的标记物和质量指标的检测。

MISEV2023还特别提出了EVs拓扑结构分析的必要性，即需要确认EVs各组分是位于囊泡内部还是表面，因为生产或储存过程中囊泡的降解或结构变化可能导致拓扑结构改变，进而影响功能。这一要求对分析方法提出了更高的技术门槛。

5.3 效价检测（Potency Assay）：最难的部分

如果说粒径测定和组成分析是“认清EVs长什么样”，那么效价检测就是“确认EVs能做什么”，这是质量研究中技术难度最高、方法建立最困难的部分。

效价检测（Potency Assay）的目的，是评价或预测EVs制剂在临床应用中的疗效。一个理想的效价检测方法应当：

①能够反映EVs的临床作用机制；

②具有良好的定量性和重现性；

③可以在常规质量控制中实际使用。

然而现实情况是：

1.许多EVs的作用机制尚未完全阐明。

EVs是多成分、多靶点的复合功能实体，其治疗效果可能来自多种蛋白质、RNA和脂质的协同作用，单一机制往往无法解释全部效应。在机制尚不清晰的情况下，建立能够“反映临床作用机制”的体外效价检测几乎无从下手。

2.细胞效价检测的重现性普遍不理想。

不同批次细胞、不同传代次数、不同操作者，都可能导致效价检测结果出现显著波动。

3.参考标准品（Reference Standard）的缺乏。

EVs领域目前尚无经过广泛认可的标准品或参考物质，各研究机构各自为战，检测结果缺乏可比性。

PMDA报告建议：应尽量设立多维度、多层次的效价检测体系，既包括体外生化检测（如活性成分定量、酶活性检测），也包括细胞水平的功能检测（如细胞增殖、迁移、免疫调节功能），必要时还需开展体内动物模型的活性验证。通过“正交分析（orthogonal approach）”策略，从多个角度评估EVs的生物学活性特征。

六、分析方法验证：规范性要求与现实的落差

方法开发之后，还需要开展方法验证（Method Validation），以确认所建立的检测方法具备足够的准确性、精密性、特异性、线性和耐用性。这是所有生物制品质量研究都必须经历的过程，在EVs领域却面临额外的挑战。

6.1 专属性验证的难题

专属性（Specificity）验证要求证明所建立的方法能够区分目标EVs与其他可能干扰检测的物质。但在EVs领域，由于缺乏EVs特异性标记物，如何设计合适的干扰物和阴性对照本身就是一个难题。例如，用于测定EVs数量的NTA方法，无法区分EVs与同等大小的蛋白质聚集体或脂质颗粒。单独验证NTA方法的专属性，需要引入不含EVs但含有同等大小非EV颗粒的样品作为干扰基质，而制备这样一种高度受控的“无EVs”干扰基质，在实践中并不容易。

6.2 参考物质的缺失

在生物制品效价检测中，参考标准品是锚定检测结果、消除实验间变异的重要工具。然而，EVs领域目前尚无经过广泛认可的标准品或参考物质，这使得方法验证中的绝对定量更加困难。目前，部分研究机构采用“相对效价单位”的形式表达检测结果（如以某一特定批次EVs的检测值作为参比值进行相对比较），但这种方式的溯源性较弱，在监管审评中可接受性有限。

6.3 方法转移和比对的困境

国际上已有研究专项比较了多家机构用相同样品在不同仪器上的NTA测量结果，发现粒子浓度的实验室间变异可达数倍之多。这意味着，在EVs产品的质量标准中，如果以粒子数作为检验指标，必须非常明确地规定所用仪器型号、检测参数和操作规程，否则方法的实验室间重现性无从保证。

6.4 生物学功能检测的高内在变异性

用于效价检测的细胞功能试验（如免疫细胞抑制率测定、细胞迁移试验），本身的批间重现性就较差。EVs样品的储存条件、解冻方式、检测时的靶细胞批次和传代次数，都会对结果产生显著影响。如何通过严格的标准操作规程（SOP）将这些变异控制在可接受范围内，是EV产品效价检测方法验证的核心难点。

七、病毒安全性评估：一个特殊的困境

在传统生物制品（如单克隆抗体）的生产中，经过验证的病毒灭活和去除工艺（如低pH灭活、纳滤等）是保障产品病毒安全性的关键手段。然而，EVs与病毒在粒径、表面电荷和脂质双分子层结构等物理化学特性上极为相似，这导致了一个棘手的问题：

EVs生产过程中几乎无法直接应用针对生物技术产品的病毒清除工艺。对EVs有效的过滤条件往往也会同时去除EVs本身；常规的病毒灭活手段（如辐射、低pH处理）则可能破坏EVs的结构和活性。

因此，PMDA报告明确指出：对于EVs而言，病毒安全性最重要的保障措施，是从源头确保生产细胞不携带病毒，即通过严格的供体筛查和细胞库病毒检测来实现病毒安全性管控，而非依赖工艺清除。

在原液收获阶段，必须开展外源性病毒检测。由于EVs浓缩步骤会同步浓缩可能存在的病毒，在浓缩后开展病毒检测，往往比在浓缩前更为合适。此外，部分非包膜病毒在细胞释放时可能形成包膜，也需要在病毒安全性测试设计中给予特别关注。

八、国内监管现状：站在政策的十字路口

8.1 现行法规框架的适用性分析

在中国，EV治疗产品的监管归属目前尚无专项规定。EV制剂不含活细胞，通常不按细胞治疗产品进行归类；但EV制剂来源于活的生物体，其制造需要特殊的公共卫生控制措施，属于生物制品的管理范畴。如果EVs来源于经过基因修饰的细胞（如工程化EVs），则可能被归类为基因治疗产品。

目前，NMPA尚未专门针对EV治疗产品发布技术指南。相关的参考规范主要来自于细胞治疗产品技术指导原则、生物制品质量控制规范及ICH系列指导原则（如ICH Q5A病毒安全性、ICH Q5D细胞底物、ICH Q6B生物技术产品质量标准等）。

8.2 国内团体标准的进展与局限

近年来，中国细胞生物学学会、中国医疗保健国际交流促进会等机构相继发布了若干外泌体相关团体标准，内容涉及外泌体的基本术语和定义、外泌体提取和鉴定方法的基本要求等，对于推动行业共识具有积极意义。

但存在以下明显局限：

1.团体标准不具有法规效力，即便完全符合团体标准要求，也不等同于满足NMPA对新药申报的技术审评要求

2.现有团体标准的技术要求相对基础，对于治疗用EVs制剂所需的严格质量控制要求（如效价检测方法、病毒安全性评估、工艺验证等）覆盖不足

3.团体标准之间尚存在一定的不一致性，部分标准在技术要求上与国际主流指南（MISEV2023等）存在差距

九、最现实的困境：谁来帮我做质量复核？

现在，让我们回到文章开头那个问题——想开展EV制剂IIT研究的企业，如何找到有资质的第三方检测机构做质量复核？这个问题之所以棘手，是因为它触及了一个结构性困境：

一方面，监管层面要求IIT研究的产品必须经过质量检验；另一方面，具备相应检测能力和资质的机构，目前在国内极度稀缺甚至空白。

中检院：

虽已将EV质量评价研究列入合同检验目录（《中检院干细胞合同检验常见问题（专题第一期）》，2025年8月），但实际操作中因分析方法不成熟而暂不接收样品。中检院的这一态度，既是诚实的——它反映了方法学现状的客观局限，也是令人遗憾的——因为对于企业来说，中检院的背书最具说服力。

CMA认证体系：

国家认证认可监督管理委员会（CNCA）授权的CMA资质，针对的是检测方法已有明确国家标准或行业标准的检测项目。由于EV相关检测目前缺乏经批准的国家/行业标准，CMA体系无法对这类检测项目发放认证。

CNAS认可体系：

中国合格评定国家认可委员会（CNAS）的实验室认可，同样要求检测方法具备可追溯性和参考标准。在CNAS现有的能力验证计划和实验室认可范围中，尚未设立专门针对细胞外囊泡或外泌体检测的认可分类。

商业第三方实验室：

部分有细胞治疗产品检测经验的第三方实验室可能具备一定的EVs检测能力，但其EVs检测方法多处于自研、未经系统验证的状态；无法提供具有法规认可效力的检验报告；不同机构之间的检测能力和水平参差不齐，选择时需谨慎评估。

十、给研发企业的建议：在不确定性中找到前进的路

面对上述困境，研发企业应如何应对？以下是我们基于对监管政策和技术现状的理解，提出的几点切实建议。

建议一：主动与监管机构沟通，争取早期指导

在开展IIT研究之前，强烈建议企业主动向NMPA药审中心（CDE）申请沟通交流会议，就产品的监管分类、关键质量属性（CQAs）的界定、拟采用的分析方法框架是否可接受、以及对于缺乏成熟标准方法的项目的处理思路等核心问题寻求监管意见。

这种主动沟通，既能帮助企业提前了解监管预期，也能在一定程度上为企业建立自有分析方法的合理性提供支撑——监管机构的书面反馈意见，在后续审评中具有重要参考价值。

建议二：建立产品特异性的质量研究方案

鉴于EV制剂领域缺乏统一标准，企业必须走一条“个案分析、产品特异性”的路线：

1.明确产品定位和活性成分假说：

首先确定产品属于哪一类EVs，其活性成分的工作假说和作用机制的假说是什么。这是一切质量研究设计的前提。

2.建立最小化但有代表性的质量指标体系：

参考MISEV2023建议和韩国MFDS指南，结合产品特点，建立能够反映产品同一性（Identity）、安全性（Safety）和效力（Potency）的核心检测项目，而非追求面面俱到。

3.优先建立可量化的功能性效价检测：

即便存在方法学挑战，也必须尝试建立至少一种能够反映产品功能的体外检测方法，并对其进行系统的方法预验证（pre-validation）。

4.建立批次内参考物质（In-house Reference Standard）：

即便没有国际通用标准品，也可以通过制备并妥善储存代表性批次的产品，建立内部参考标准，用于不同批次之间的相对效价比较。

建议三：选择有综合能力的第三方合作机构

在当前资质认可体系空白的情况下，企业在选择第三方检测合作机构时，建议综合考量以下几个维度：

（1）技术能力层面：

（2）质量管理与合规层面：

在缺乏EVs专项资质认可的当下，选择具备其他生物制品/细胞治疗检测能力的知名第三方实验室合作，并在合同中明确约定检测方法、判定标准和责任归属，是目前相对可行的路径。

建议四：利用大学及科研院所的技术力量

国内部分高校和科研院所在EVs研究领域积累了相当的技术实力，配备有Cryo-EM、高精度NTA、纳米流式分析仪（如NanoFCM）等专业设备。虽然高校平台通常不具备出具法规认可检验报告的资质，但其可以在研究开发阶段提供参考性检测数据、协助企业开展分析方法预验证，以及提供技术咨询。

企业可考虑以科研合作的形式与具备相应能力的高校建立合作关系，将高校作为技术支撑，将有GMP检测经验的第三方机构（如科诺实验室）作为正式检验合作方，形成“技术开发+规范检测“的两段式分工模式。

建议五：积极参与行业标准制定

当前的困境，在一定程度上来自于行业整体处于方法学积累阶段、尚未形成足够的社会共识。对于有实力的领先企业，积极参与行业标准制定工作，是在推动行业进步的同时、提前布局技术话语权的重要策略。可以关注并积极参与中国细胞生物学学会、中国药学会、全国生化检测标准化技术委员会等机构牵头的EVs相关团体标准制定工作，及时跟踪国际前沿方法学进展，并将ISEV最新发布的方法学指南用于自身方法建立的设计。

十一、对检测机构的呼吁：做好迎接浪潮的准备

细胞外囊泡制剂是生物医药领域一个颇受期待的新方向。全球范围内，登记在案的EV相关临床试验数量在过去五年内已增长了数倍。随着国内外监管框架的逐步完善，相关产品的IND/IIT申请必将迎来一个明显的增长期。

对于有志于进入这一领域的检测机构，现在恰是最好的准备时间：

建立技术储备：

提前部署Cryo-EM、高精度NTA、单颗粒流式（如NanoFCM等）等关键设备，培养具备EVs检测专业知识的技术团队，积累实际样品的检测经验。

推进方法开发和预验证：

针对粒径测定、EVs标记蛋白检测、功能活性检测、内毒素检测、无菌检测、支原体检测等核心项目，开展系统的方法开发和预验证工作，建立完整的方法文件体系。

参与标准制定和能力验证：

参加国内外EVs检测的能力验证计划（PT/EQA），争取在CNAS首批开展EVs检测认可时具备申请资格。

服务延伸：

向研发企业提供从质量研究方案咨询、方法开发支持到常规质量检验的全链条服务，帮助企业应对这一阶段特有的挑战。

深圳科诺医学检验实验室始终将“以科学服务临床“作为核心使命，面对细胞外囊泡检测领域的方法学挑战，我们正在持续投入技术研发力量，努力成为国内这一领域的先行探索者。

我们相信，严谨的科学积累和持续的技术投入，终将为企业客户提供可靠的质量保障支持。

十二、结语：走在前面的路，不都是宽阔的

细胞外囊泡制剂是一个充满科学魅力，也充满未知挑战的领域。它的独特性，来自生命体的天然通信载体、高度的分子异质性、尚未完全阐明的作用机制，决定了它的质量研究不可能是一条平坦的大路。

正如日本PMDA报告最后所说的：“EV技术领域正在快速发展，持续涌现出大量新技术进展，因此相关文件应定期审查和更新，以纳入最新的技术发展。”

这既是挑战，也是机遇。对于监管机构来说，需要在保证患者安全的前提下，保持对新方法、新标准的开放态度；对于检测机构来说，需要在监管空白期主动积累技术实力，而不是等待标准成熟后再跟进；对于研发企业来说，需要在不确定性中找到最合理的质量研究路径，同时与监管机构保持充分的沟通。

这条路确实不宽阔，但是正有越来越多的人在一起走。

路虽漫漫，科学自有尺度；方向若明，困难终会被照亮。

参考资料

1. Takakura Y, Hanayama R, Akiyoshi K, et al. Quality and Safety Considerations for Therapeutic Products Based on Extracellular Vesicles. Pharmaceutical Research, 2024, 41:1573–1594.

2. National Institute of Food and Drug Safety Evaluation (NIFDS), Republic of Korea. Guideline on Quality, Non-clinical and Clinical Assessment of Extracellular Vesicles Therapy Products (Guidance for Industry). September 2024.

3. Welsh JA, Goberdhan DCI, O'Driscoll L, et al. Minimal information for studies of extracellular vesicles (MISEV2023): From basic to advanced approaches. Journal of Extracellular Vesicles, 2024, 13:e12404.

4. Théry C, Witwer KW, Aikawa E, et al. Minimal information for studies of extracellular vesicles 2018 (MISEV2018). Journal of Extracellular Vesicles, 2018, 7:1535750.

5. Lener T, Gimona M, Aigner L, et al. Applying extracellular vesicles based therapeutics in clinical trials – an ISEV position paper. Journal of Extracellular Vesicles, 2015, 4:30087.

6. Gimona M, Brizzi MF, Choo ABH, et al. Critical considerations for the development of potency tests for therapeutic applications of mesenchymal stromal cell-derived small extracellular vesicles. Cytotherapy, 2021, 23:373–380.

7. 中检院干细胞合同检验常见问题（专题第一期）. 中国食品药品检定研究院, 2025年8月4日.

8. ICH Q5A(R2): Viral Safety Evaluation of Biotechnology Products Derived from Cell Lines of Human or Animal Origin.

9. ICH Q5D: Derivation and Characterisation of Cell Substrates Used for Production of Biotechnological/Biological Products.

10. ICH Q6B: Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for Biotechnological/Biological Products.

本文由深圳科诺医学检验实验室技术团队撰写，仅供学术交流参考，不构成任何形式的监管建议。如需就特定产品的质量研究方案寻求专业建议，请主动与国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）进行沟通交流，并联系具备相应专业能力的机构协商。

如您在细胞外囊泡/外泌体制剂的质量研究或检测服务方面有需求或疑问，欢迎联系深圳科诺医学检验实验室。我们与您一同，在这条充满挑战的路上持续探索。