随着“十五五”规划的全面铺开，细胞治疗药品作为生物医药产业的核心增长极，已正式从前沿技术探索进入大规模产业化应用的关键期。

2026年1月30日，国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）发布了《细胞治疗药品药学变更研究与评价技术指导原则（试行）》（以下简称《指导原则》），这一重磅文件的落地，不仅为行业提供了科学的变更管理路径，也为我国细胞产业实现从“跟跑”到“领跑”的跨越奠定了法理基础。

在全球视野下，细胞治疗正经历从技术突破向产业化规模应用的第二次跨越，预计到2035年，全球市场规模将突破3000亿美元。然而，细胞治疗药品具有高度的复杂性，其活性成分多为活细胞，结构设计多样、生产工艺复杂，且质量属性与临床疗效的相关性仍在动态探索中。在这一背景下，药学变更不仅是企业优化工艺、扩充产能、降低成本的必然选择，更是提升产品竞争力和可及性的关键环节。

本文旨在深入解读《指导原则》的核心内涵，结合细胞产业关键共性技术国家工程研究中心（NCGT）的行业地位，探讨如何通过技术创新与规范管理，破解细胞治疗“高价”难题，推动产业走向普惠化与数智化。

《指导原则》明确了申请人或持有人作为变更管理的责任主体，必须对变更研究及其结果的评估负全责。在遵循生物制品一般规律的基础上，细胞治疗药品的特殊性要求企业构建一套基于风险评估、全生命周期管理的柔性机制。

“质量源于设计”（Quality by Design, QbD）理念在《指导原则》中得到了深度贯彻。监管机构鼓励企业从早期研发阶段开始，就应前瞻性地规划生产模式、物料选择和工艺路径。这种统筹性规划能够显著降低非预期变更对研发进程的冲击。通过逐步明确关键质量属性（CQA），企业可以更深入地理解产品质量与临床安全性和有效性的内在联系。

在确证性临床试验开始前，原则上应完成重大药学变更并锁定生产工艺，以确保确证性临床阶段的生产场地、产能、工艺及物料与未来的商业化生产实现“无缝衔接”。对于确需在确证性临床试验完成后进行的重大变更，企业必须开展详尽的可比性研究，并积极与监管机构沟通。

《指导原则》将药学变更分为重大、中等和微小三个维度，并基于风险程度设定了差异化的申报与评估路径。这种分级管理逻辑体现了科学监管的精准性。

细胞治疗药品尤其是自体来源产品（如CAR-T、TIL等），其核心挑战在于起始物料的天然变异性。供者个体差异对产品质量的影响往往掩盖了工艺变更带来的微小变化，这使得传统的可比性研究方法难以直接套用。

为了有效剥离供者背景干扰，《指导原则》特别推荐了“一分为二”的研究策略。该方法的核心逻辑在于：将来自同一供者的起始细胞在生产起始阶段均匀分为两份，一份作为对照组按照原工艺生产，另一份作为实验组按照变更后工艺生产。通过这种“头对头”的对比，可以在统计学上消除大部分供者间差异，从而精准评估工艺变更对细胞生长动力学、表型分布及生物学活性的影响。

在统计分析层面，建议采用配对检验（Paired Test）等统计学方法。设定显著性水平α = 0.05，通过计算变更前后的差值均值是否落入预设的可接受区间，来判定二者的可比性 。

考虑到自体细胞样品的极度稀缺性，《指导原则》允许在药学研究阶段使用具有代表性的替代样品（如健康供者样品）进行研究。然而，申请人必须提供充分的数据证明替代样品与目标患者人群样品在关键生物学特征（如扩增倍数、受体表达率等）上的相关性。对于涉及关键药理作用的变更，最终仍可能需要利用少量患者样品进行确认研究。

生产工艺的持续优化是细胞产业走向规模化的必经之路。从手工操作向自动化、闭合化系统的转型，不仅能降低污染风险，更是提升批间一致性的关键。

在原材料方面，监管机构鼓励采用安全性更高、纯度更稳定的物料。例如，从研究级试剂更换为GMP级或符合药典标准的产品，虽然属于变更，但有助于降低外源因子污染风险。

对于生产设备的变更，NCGT所倡导的“AI+细胞智造”和“智能无人产线”正成为行业标杆。当从开放式手工操作切换为密闭式自动化生产系统时，研究应重点关注流体剪切力对细胞表面标志物（如T细胞的CD3/CD4/CD8比例）的影响，确保物理环境的变迁不会诱发细胞过早耗竭。

随着市场需求的增加，企业往往面临从单一批次向多批次平行生产、从实验室向大型GMP车间的场地迁移等变更。自体细胞治疗药品因其批量小、频次高的特点，产能扩大通常涉及多个生产单元的增加。在这种情况下，申请人需开展产能确认研究，证明新增加的生产线或场地能够稳定产出符合质量要求的产品。

质量可比性不仅是参数的简单罗列，更是对产品本质属性的深度剖析。

验收标准是判定变更成功与否的法理依据。它应当基于历史生产数据、临床样品检测结果以及统计学限度来设定。

当变更涉及分析方法的更新（如从传统的ELISA法更换为更灵敏的电化学发光法ECL）时，必须开展详尽的方法学对比验证。这包括准确度、精密度、检测限以及在不同矩阵下的表现，确保新方法能够真实地反映出变更前后样品的差异，而非由方法学本身的变动引入干扰。

药学变更的研究是递进式的。当单纯的理化检测和生物学活性测试无法完全消除对产品可比性的疑虑时，监管逻辑将向下游延伸。

非临床桥接研究并非要求重新进行全套毒理试验，而是应针对变更点进行精准打击。例如，若变更涉及病毒载体的纯化工艺，非临床研究应重点关注杂质谱改变是否会增加免疫原性或诱发非预期的体内分布改变。对于干细胞类产品，则需重点考察变更工艺是否会改变其成瘤性或异位成骨/成肉芽的风险。

临床桥接研究被视为最后的防线。如果药学和非临床研究均显示出不确定性，或者变更涉及产品的核心结构（如CAR分子的单链抗体序列改变），则必须通过临床数据来证明其安全性与有效性的延续性。在临床试验期间发生的变更，重点在于评估其对临床终点分析的影响。

NCGT的最新动态显示，我国干细胞治疗糖尿病已迈入“智能无人产线”新纪元，彻底告别了“手工作坊”模式。这种转型背后，正是对药学变更科学管理的成功实践。

图：赛动智造全自动细胞智造平台