放射性药物（RPT）是将放射性元素递送到疾病靶点的一类药物。与我们熟知的放射性治疗（Radiotherapy）的放射性元素外源性来源有所不同，RPT是通过系统给药或者局部给药的方式，将具有放射性活性的元素递送到疾病靶点，类似生物靶向治疗。

与生物靶向治疗不同的是，RPT治疗较少依赖对疾病分子信号通路的深入理解，也不依赖对假定肿瘤表型驱动旁路标靶的识别。生物靶向肿瘤治疗临床试验的失败率高达97%①，就是与错误的通路识别导致靶标错配有关。

放射性药物治疗肿瘤，是将具有细胞毒的放射性元素被靶向递送到病变部位，或肿瘤微环境，以发挥精准治疗作用，递送工具一般有2类，一是能与肿瘤内源性靶标特异性结合的配体，二是有利于放射性元素在肿瘤微环境中快速聚集的配体。

在临床中用于产生辐射作用的放射性核素一般分为2类，一类是β粒子，另一类是强效α粒子。通过核医学成像技术结合，放射性核素具有可视性，可以评估药物的靶向性，高效引导实现放射性核素的精准递送。

相较其他肿瘤治疗方法，RPT治疗肿瘤具有较低毒性以及良好的治疗效果。与化疗显效需时较长相比，RPT治疗具有应答快的特点，一般在一次注射，或最多五次注射后，临床上就可以观察到治疗效果，并且诸如脱发、周围神经病变等副反应也比化疗反应轻。

放射性药物的成功开发是多学科通力合作的结果，涉及放射性化学、放射性生理学、肿瘤学、药理学、医学物理和放射性核素成像，以及放射量测定剂量学等。制药公司通常不熟悉RPT的辐射和放射性核素，同样，RPT在肿瘤治疗中的应用，对肿瘤学界来说也较为陌生。表明RPT在肿瘤治疗领域还没有形成一个较为稳定的学界、业界、医疗以及患者联合的利益共同体。

这一现状很快会被打破，随着RPT在治疗原发性、转移性肿瘤中展示出的潜力，被认为是一种具有良好疗效、安全性，并且具有经济可及和物流可行的新型治疗方法，受到产业界与投资界的关注。

一、放射性药物的作用机制和生物学效应

RPT发挥作用的机制就是通过辐射诱导的细胞杀伤。需要先厘清辐射和放射性的不同，而RPT发挥作用的关键在于，具有放射性的同位素被递送到什么位置，以及能在目标位置停留多久。通常目标肿瘤对RPT吸收剂量的生物学效应取决于其递送的速率。比如，同样治疗剂量，不同的给药频次，会产生不同的临床治疗效果。在评估临床治疗效果时，需要评价肿瘤组织的生物修复能力和辐射敏感性，以及正常组织对辐射剂量的吸收、对给药频次的反应。

另外，还有一个需要考量的因素是靶细胞数量与治疗效能的关系。RPT的治疗效能会随着靶细胞数量的减少而降低，这主要是因为RPT的靶向性。因此，在药物开发时，需要考虑如何让放射性元素在目标肿瘤部位达到更高的富集浓度，并克服靶细胞数量较少的束缚。

RPT常用的放射性核素，主要有三种，光子、电子和α粒子。光子有2种来源，一种是X射线，主要是来自轨道电子跃迁，能量低于γ射线；另一种是γ射线。放射性核素的光子发射可用于RPT的成像技术，无法用于病灶部位的细胞毒作用。尽管能量谱在70~400keV的光子都具有成像作用，但在核医学成像领域，比如，SPECT（γ相机和单光子发射计算机断层扫描）和γ相机，100~200keV是最佳的成像能量谱。目前，临床中PET（正电子发射断层扫描）能检测到511keV的光子。

电子发射可按照能量和衰变类型进行分类。RPT常用的有，俄歇电子，β粒子和单能电子。

俄歇电子，由亚轨道跃迁产生，射程较短，与其发射能量有关，通常在1~1000纳米。如果这类放射性元素递送到细胞核，通常能发挥巨大的细胞毒作用，也正因为需要其递送至细胞核内才能显示较好的细胞毒作用，目前这类RPT还未广泛应用于临床。

β粒子是从原子核中发射出的电子，并且在组织内的射程较长（为15毫米），为目前临床中常用的放射性元素，钐-153、镥-177、钇-90和碘-131等都属于这一类。判断放射性核素在临床是否有治疗潜能，通常是用“肿瘤与非肿瘤的吸收剂量比”进行判断。临床通用应用典型的放射性标记抗体药代动力学，换算出不同放射性核素的肿瘤靶向性与器官清除率。钇-90就具有较好的肿瘤靶向能力和器官清除效率，具有高能β粒子的64.2小时的半衰期，较适合用于肿瘤治疗。

镥-177在临床上较受欢迎，不仅使其能在最佳的100~200keV范围发射光子成像，还具有适合治疗用的β粒子能量，当这类放射性核素和能匹配其半衰期药代动力学的抗体或多肽结合时，就使这类放射性核素起到了诊断和治疗一体的作用。

α粒子是氦原子核（两个质子和两个中子），由放射性原子核发射出来，带正电，比电子要大几个数量级。基于其发射能量，α粒子在组织内可迁移50~100微米。α粒子每路径长度沉积量（线性能量转移）大约为电子的400倍，能比电子产生更大的路径损伤。α粒子发射能导致DNA双链不可修复的断裂，其发挥细胞毒作用所需的吸收量与透过细胞核的α粒子数量有关，一般1~20个就能达到细胞毒作用。良好的临床治疗潜能，其辐射距离较短对正常器官的相对安全性，使得α粒子成为RPT药物极具商业化潜能的候选同位素。临床中常用的有砹-211、铋-212、铅-212、铋-213、锕-225、镭-223和钍-227。

二、RPT剂量测定学

临床肿瘤治疗过程中，治疗应答和毒性预测是实施癌症治疗的必要条件。放射性核素的生物学效力与治疗用量、吸收剂量有关。吸收剂量为每单位组织的吸收量。临床中，通常用吸收量来预测RPT的生物应答，并且是RPT治疗特有的预测临床治疗效果和安全性的有效指标，能实时评估患者药代动力学。剂量学分析可以作为患者精准治疗的一部分，通过计算肿瘤组织和正常器官对放射性核素的吸收剂量来预算临床治疗效果。

与快速测定肿瘤样本遗传和表观遗传特征的能力类似，RPT剂量学能有效揭示放射性核素在单个患者体内的潜在治疗效果和可能毒性的信息。可以通过成像技术和剂量计算精准量化同位素剂量以获得最佳疗效以及较低的毒性反应，实现精准诊疗，而不是依赖临床经验。

基于图像的患者特异性剂量测定能量化肿瘤和正常器官中放射性核素的分布。临床实践中，通常增加给药的活性剂量，提升RPT在肿瘤部位的浓度，但同时也会影响肿瘤的吸收剂量。一般会先从低活性剂量开始，应用给药后的剂量学分析指导后续治疗的活性剂量。比如，依据临床经验，一般骨肉瘤患者要达到3年肿瘤控制期，需要60~70戈瑞的吸收剂量。

虽然如此高的吸收剂量可以通过提升给药活性来实现，但研究表明，肿瘤内部存在异质性，有可能肿瘤内有些组织区域达到，甚至超过临床治疗效果需要的剂量，但肿瘤全域的总体吸收剂量远低于治疗效果所需的吸收剂量。因此，为了提升肿瘤全域组织平均吸收剂量，临床中通常将放疗与RPT结合，以驱动肿瘤组织提升其全域吸收剂量。

在RPT治疗中，评价器官毒性时，通常不是看全器官吸收剂量，而是看吸收剂量的热点分布情况，尤其是当吸收热点区域对应的是发挥重要功能的器官亚区时，更是如此。比如，一些多肽类RPT的吸收热点主要分布在肾皮质，因此，在预测肾脏毒性反应时，评价肾皮质的吸收剂量更为精准，而不是评价全肾的辐射吸收剂量。

评价器官毒性时，还要考虑放射性核素吸收的微尺度分布。一项关键性随机临床试验中，在接受氯化镭-223治疗的患者中，发现3~4级的血液毒性反应，这一发现与骨髓中平均吸收剂量较低不相符。通过分析发现，镭是一种α粒子，其发射距离较短，只能辐射到距离骨表面80微米的造血细胞，表明大部分的骨髓空间并没有被辐射到，因此，仅评估骨髓平均吸收剂量无法准确地预测血液毒性。

由于目前的成像技术还达不到在微观尺度上解析活度分布所需的分辨率，常用的方式是，将人体全器官宏观尺度测量信息与临床前的微观尺度测量信息进行配对换算，以此推算人体微观尺度分布信息。通过成像技术（如PET/CT或SPECT/CT）获取患者整个器官图像或器官内宏观亚室的图像，在此图像基础上绘制宏观轮廓。应用这些宏观轮廓信息推算整个器官中，或器官内宏观亚室中的“时间—活度曲线”。

通过组织提取和组织切片的高分辨成像技术获取这些宏观轮廓内的微观结构信息，应用这些信息推断兴趣微结构（能控制器官对辐射应答的结构）的时间—活度曲线。

首先，每个曲线积分给出整个器官和每个亚室中放射性核素衰变的总数；其次，应用这些测量，可以为器官的每个亚室定义一系列的分配因子。这些临床前研究发现的分配因子可用于临床中，将人体整个器官中放射性核素衰变转化为每个亚室中放射性核素衰变数量。用以监测RPT临床应用的安全性和有效性，指导临床精准用药。

三、RPT治疗肿瘤的靶向性

从理论上讲，RPT可用于治疗临床中符合放射性核素递送靶向标准的任何肿瘤。但实际上事与愿违。第一，要看目标肿瘤是否有明确的候选靶点；第二，是否有与之配对结合的放射性核素，以及是否有合适的递送工具。主要难点在于，不同RPT结构在肿瘤位置的停留，既能发挥杀灭肿瘤的作用，又能尽可能降低对正常组织的损伤。

抗体介导的递送技术是一种二价方法，通常能在体内停留较长时间，但抗体的长半衰期也导致其在正常器官停留时间较长，可能会产生更大的毒性，尤其血液毒性。相比之下，小分子和多肽虽然具有快速靶向和清除的优势，但同时在肿瘤位置的停留较短。因此需要建立一个选择平衡。

因此，药物设计时，需要关注的重点是，尽可能地延长放射性核素在肿瘤内的停留时间，同时提升其在正常组织中的清除效率。原因之一是同位素的半衰期与靶剂的动力学特性的匹配。比如，衰变慢的同位素更适合与寿命较长的抗体配对，而快速衰变的同位素与寿命较短的小分子或小肽更匹配。

配体与靶标的相互作用对同位素的影响，全尺寸的抗体有着良好的特异性，但其尺寸和停留时间过长是弱点，因为放射性同位素在组织内不能停留时间过长。而较小的肽则提供了一个中间地带，集合了抗体特异性和靶向亲和力的特性，以及具有更好的肿瘤穿透性和更快的清除力。目前，小分子也显示出较好的开发潜力，与多肽、抗体形成互补，比如，可以与G偶联蛋白受体结合的小分子同位素组合等。

靶点的有效配对原则，靶点的类型以及其所处的位置，决定了对放射性同位素的选择。如FAP②，虽然许多肿瘤都有表达，但其位处肿瘤周边组织，通常会选择辐射距离较长的β粒子，比如，镥与其配对，可以形成“交叉火力”“杀灭”肿瘤。如果靶点位于肿瘤细胞位置，则可选用辐射距离较短的同位素，以避免对周围正常组织的损伤，如PRAP③，恰好位于肿瘤细胞DNA的顶端，可以与碘-123结合，发射超短程的俄歇辐射以及能成像的γ射线，并且PRAP酶经过辐射后，能形成更多的PRAP表达，和更多的同位素结合，形成连锁反应，发挥肿瘤清扫作用。

四、产业挑战与应对

对RPT治疗临床应用效果的可视化、可量化的方案制定和效果评估是RPT独有的特性和优势，但如何将RPT这些独特性带到临床肿瘤治疗中提升患者益处，实现精准诊疗，还需要克服如下挑战。

物流配送的挑战。同位素的供应，产品大规模生产、分装与配送网络，以保障同位素衰变前给患者用上。目前，即便是资源丰富的制药巨头也面临着生产配送的难题。因此，完善的具有通用性的区域RPT生产、分装与配送网络（俗称“核药房”）成为行业的共性而迫切需求，相当于铺设一条供其他RPT公司或创业团队能直接“上路驾驶”的核药产业高速公路。既兼顾半衰期短的RPT的生产、分装和配送，也能兼顾具有强辐射所需的屏蔽防护要求，还要考虑废料的统一暂存和处理等产业共性需求。

人才供给不足的挑战。临床中安全高效地实施RPT治疗，需要多学科交叉融合，以及核医学、放射性肿瘤学以及普通肿瘤学等多学科交叉的专业人才队伍，还需要熟悉影像、放射性核素剂量学的医学物理学家的参与，全行业处于供不应求的状况。

放射性剂量学的挑战。RPT的诊疗一体的特性有助于可视化临床诊疗结果，需要通过结合分子成像技术观察到患者同时接受的其他治疗方法对RPT在体内递送的影响情况，计算肿瘤组织和正常组织的辐射吸收剂量，以指导临床精准治疗。与临床中其他治疗如生物制剂或化学疗法不同，可以应用数学建模“呈现”放射性同位素在体内的递送，以及人体对辐射的生物反应，以用于形成具有良好的“临床治疗效果和可能副反应”比的最佳同位素剂量参数，而不是一个较为宽泛的同位素剂量范围。

五、未来展望

相较于40年前，目前RPT的临床诊疗前景和接受度有了很大的提升，但RPT要进入临床成为常见的诊疗方案，还需在如下几个方面进行发力。一是建立肿瘤特异性靶点研究平台，以找到更多特异性肿瘤相关靶点，形成“同位素、靶向配体配对”数据库，高效地进行结构开发模拟测试，提升效率；二是放射化学的改进，提升放射性核素的低成本可用性；三是临床与实验室转化平台的搭建，利用成像技术可视化和定量表征库对“量化剂量学指导制定的精准治疗方案”评估、反馈、优化平台，形成“快速验证、快速转化”的联动通路。

产业政策的配套。一个国家要在RPT这一新兴产业领域获得竞争优势，并拔得头筹，需要建立配套以及链条协同的产业政策。目前，欧洲国家和美国等不约而同地都在通过组建专项战略投资基金、利用税收减免政策、优化审评审批流程，以及完善产业设施等出台产业政策组合拳，以抢占RPT产业发展的有利位置，建立本国的竞争优势。欧盟政府引导设立专项战略投资基金，引导社会投资者对RPT产业发展提供研究开发支持，并带动形成产业并购、合作开发和许可交易等多元发展格局。产业政策涵盖了同位素的供应，以及专业的生产制造、分装、配送和废弃物处理，疏通研究开发，生产配送和临床应用全链条，建立完善的RPT产业发展生态；同时，积极修订审评审批程序以提升监管体系的包容灵活；基于行业的共性需求，支持第三方建设完善的链接“医疗机构、肿瘤治疗中心以及影像中心”的放射性药物生产、分装和配送网络，吸引RPT公司和研发团队集聚发展。

参 考 文 献

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本文摘引自《中国健康经济评论2024》

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